Mekanisme molekuler terjadinya resistensi insulin
Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu penyakit metabolic multisystem
dengan ciri hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau
kedua-duanya. Kelainan pada sekresi atau kerja insulin tersebut menyebabkan
abnormalitas dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Seperti yang
telah diketahui bersama, penyakit diabetes terbagi menjadi dua tipe, yaitu
diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2. Diabetes tipe 1 disebabkan oleh
ketidaknormalan pankreas dalam mensekresikan insulin. Hal tersebut berbeda
dengan diabetes tipe 2 yang disebabkan oleh resistensi insulin. Dari kedua tipe
tersebut, diabetes tipe 2 merupakan penyakit yang lebih banyak dijumpai dengan
jumlah penderitanya berkisar antara 90-95% dari total penderita diabetes di
dunia.
Estimasi prevalensi diabetes melitus pada usia 20-79 tahun sebanyak
6,4% atau 285 juta orang pada tahun 2010 dan akan meningkat menjadi 7,7% atau
439 juta orang pada tahun 2030. Prevalensi diabetes melitus tipe 2 terus
meningkat. Penyakit ini jelas memberikan dampak ekonomi pada penderitanya.
Sebagai gambaran, data pada tahun 2005 di Amerika Serikat menyebutkan bahwa
diabetes membutuhkan biaya hingga 130 miliar USD, yaitu 92 miliar USD adalah
biaya medis langsung dan 40 miliar USD adalah kerugian tidak langsung seperti
kecacatan, kehilangan pekerjaan, dan kematian. Dari uraian tersebut, dapat kita
ketahui bahwa diabetes melitus merupakan penyakit yang membutuhkan perhatian khusus,
lebih-lebih diabetes tipe 2 yang jumlah penderitanya diprediksikan akan terus
meningkat.
Diabetes
melitus tipe 2 seringkali dihubungkan dengan resistensi insulin. Di mana resistensi
insulin itu sendiri didefinisikan sebagai terganggunya kemampuan insulin dalam
meningkatkan uptake dan disposal glukosa di otot. Dalam kondisi ini, kadar
insulin bisa saja normal namun efek biologisnya
subnormal. Resistensi insulin berdampak pada kegagalan respon fisiologis
insulin dalam metabolisme glukosa, lipid, protein, serta fungsi endotel
vaskuler.
Insulin Reseptor (IR) biasanya hanya ada sedikit di semua jenis sel
kecuali pada jaringan target insulin,
yaitu otot rangka , hati, dan lemak. Di ketiga jaringan tersebut ekspresi IR cukup tinggi. Banyak peneliti menduga
bahwa IR merupakan komponen yang bertanggung jawab atas hilangnya sensitivitas
insulin atau resistensi insulin. Belakangan ii diketahui bahwa hal tersebut
berkaitan dengan ekspresi gen IR oleh HMGA1.
HMGA1 memiliki kemampuan untuk mengikat paket DNA dalam nukleosom
dan mengatur ekspresi dari sejumlah gen melalui migrasi mereka dari heterochromatin ke wilayah euchromatin.
Telah terbukti bahwa penghambatan HMGA1 dalam sel secara signifikan dapat mengurangi ekspresi IR . Sebaliknya, sel-sel
dengan ekspresi IR rendah, ketika ditransfeksi dengan HMGA1 maka akan terjadi
peningkatan ekspresi gen IR dalam sel tersebut. Semua ini menunjukkan bahwa
HMGA1 memainkan peran penting dalam mengatur transkripsi gen IR .
Mekanisme molekuler terjadinya resistensi insulin berhubungan
dengan penghambatan HMGA1 oleh FFA.
Induksi FFA berimplikasi pada fosforilasi PKCε dalam sel target insulin
utama. Selanjutnya, Phospho PKCε akan terjadi translokasi ke dalam inti sel. Di
dalam inti sel, PKCε tersebut akan berinteraksi dengan HMGA1 sehingga mobilisasinya ke wilayah
promotor gen IR akan terhambat. Hal
tersebut akan berdampak pada terbatasnya rekruitmen SP1 dan CEBPβ sehingga
ekspresi gen IR tidak bisa maksimal. Kondisi inilah yang kemudian akan berujung
pada resistensi insulin dalam sel target.
Kunjungi juga :
Tidak ada komentar:
Posting Komentar